Ошакбаев Куат Пернекулович. Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз

УДК 616-084-085-02-092-07:615.8:616.43 На правах рукописи

ОШАКБАЕВ КУАТ ПЕРНЕКУЛОВИЧ

Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы, 2010

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

Абылайулы Жангентхан

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Шалхаров Сайлаубек

доктор медицинских наук, профессор

Салханов Берик Алпысбаевич

доктор медицинских наук, профессор

Жангабылов Абай Кенжебаевич

Ведущая организация Акционерное общество "Медицинский

университет Астана" Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Защита состоится 17 февраля 2010 года в 14 час. 00 мин. на заседании объединенного диссертационного совета ОД 09.13.01 при Научно-исследовательском институте кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 050010, г.Алматы, ул. Айтеке би, 120.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

Автореферат разослан " 10 " " января " 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Абдукаримов Б.У.

ВВЕДЕНИЕ

"Метаболический синдром" (МС), употребляемый в литературе как сердечно-сосудисто-эндокринологический континуум, может являться важной вехой в формировании нового, более реалистического подхода к поиску основного звена этиопатогенеза таких хронических неинфекционных патологий, как сахарный диабет (СД) 2 типа, артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, избыточная масса тела (ИзбМТ) [Reaven G.M. et al., 1996; Tiengo A. et al., 1996; Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е. и Мычка В.Б., 2002].

Распространенность МС постоянно увеличивается, принимая характер эпидемии, и встречается в среднем у каждого третьего взрослого человека среди населения различных стран [Ford E.S., 2002; Шалхарова Ж.С., 2006].

МС - одна из наиболее острых и спорных проблем в современной терапевтической науке, и до настоящего времени не установлен ведущий этиологический фактор, инициирующий его развитие. Патогенез заболевания представляет собой процесс крайне сложного и комплексного взаимодействия самоподдерживающихся мультисистемных патофизиологических механизмов, таких, как инсулинорезистентность (ИР), АГ, развивающихся на фоне нарушения углеводного и липидного обменов, нарушения функции почек (микроальбуминурия) и системы гемостаза [Reaven G.M., 1988].

О первичности таких патогенетических компонентов МС, как ИР, гиперинсулинемия (ГИ), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), АГ, дислипидемия, микроальбуминурия, ИзбМТ в научной литературе ведутся научные дискуссии [Pereira M.A. et al., 2005]. Критерий ИР не может объяснить всего патогенеза развития компонентов МС [Waseem T. et al., 2007; Funahashi T. et al., 2007]. В связи с этим представляет научный интерес на основе изучения патогенетической взаимосвязи между компонентами МС выявление первичного ведущего фактора в развитии МС и его компонентов.

Согласно данным Международной ассоциации диабета (International Diabetes Federation, 2005) ИзбМТ является одним из основных составляющих компонентов МС [Alberti K.G.M.M. et al., 2007]. Проблема выявления факта ИзбМТ является одной из ключевых в патологии внутренних органов [Larsson В. et al., 1992; Morricone L. et al., 1999]. Поиск высокочувствительных методов диагностики ИзбМТ продолжается, так как в случае создания более чувствительного способа диагностики изучение взаимосвязей между наличием ИзбМТ и формированием метаболических нарушений может приобретать совершенно новый уровень научно-практической значимости в изучении природы МС. Изучение феномена взаимоотношений ИзбМТ с клиническими и параклиническими компонентами МС находится лишь на стадии сбора фактов [Tanaka S.J. et al., 2001; Аметов А.С., 2002; Wright J. et al., 2005]. В связи с этим разработка высокочувствительного способа выявления ИзбМТ представляет важный стратегический научно-прикладной интерес.

Наличие МС ассоциируется с многократным увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [Isomaa B. et al., 2001; Bjorge T. et al., 2008]. Вследствие этого разработка прогнозных критериев развития МС на основе изучения влияния ИзбМТ на биометрические и метаболические показатели представляет практический интерес.

Многие вопросы, касающиеся диагностики и тактики ведения пациентов МС, в том числе антигипертензивной и сахароснижающей терапии, сложны и требуют частого пересмотра стандартных терапевтических схем [Reaven G.M., 2002]. Выработка единой лечебной тактики в условиях патофизиологической взаимосвязанности нескольких систем организма является сложной задачей, так как при этом необходимо одновременно проводить разнонаправленные лечебные мероприятия [Cornier M.A., et al., 2008].

За последние несколько лет существенно изменилась общая стратегия лечения АГ [Law M.R. et al., 2009] и СД 2 типа [Weng J. et al., 2009], введены новые нормативы, которые часто пересматриваются. Лечение клинических компонентов МС таких, как АГ, СД 2 типа остается на уровне "сдерживания симптомов", но нет продуктивных, эффективных технологий оздоровления [Molnar D., 2004; Gerstein H.C., et al., 2008; Bunck M.C. et al., 2009].

Таким образом, к настоящему времени этиология МС неясна, патогенез развития МС носит разноречивый характер, клинические и неклинические компоненты МС окончательно не сформированы, факторы влияния на развитие МС имеют разрозненный характер, вследствие этого в достаточной мере не разработаны диагностические критерии, фармакологический подбор препаратов для лечения МС разнолик и малоэффективен, неясен прогноз МС, к тому же наблюдается постоянная тенденция роста распространенности МС, все это обусловило проведение настоящей диссертационной научной работы, где в основных положениях отражены ключевые решения указанных проблем.

Цель исследования: Разработка научных основ этиопатогенетических механизмов формирования метаболического синдрома и новых комплексных методов клинической диагностики и лечебного менеджмента.

Задачи исследования:

-- Разработать научно обоснованную программу исследования и составить концепцию развития МС, определить ведущие клинические компоненты с детализацией их этиологии и особенностей патогенеза.

-- Разработать и внедрить в сравнительном аспекте высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики избыточной массы тела, как ведущего компонента МС.

-- Изучить роль и степень влияния избыточной массы тела на состояние и динамику показателей эндогенной метаболической интоксикации у больных МС.

-- Разработать интегральные критерии прогноза для оценки негативных последствий влияния избыточной массы тела на метаболические и биометрические показатели у больных МС.

-- Разработать технологию клинического менеджмента МС, основанную на принципе "аналиментарной детоксикации".

-- Осуществить оценку эффективности метода "аналиментарной детоксикации" путем проспективного наблюдения изучаемых клинико-лабораторных и биометрических показателей у больных МС.

-- Выяснить роль целенаправленного снижения показателей общего, абдоминального и подкожного ожирений на состояние изучаемых клинико-лабораторных и биометрических показателей у больных МС, а также на потребность организма в фармакологических препаратах.

-- Провести сравнительное изучение клинико-фармако-экономической эффективности разработанного метода "аналиментарная детоксикация" с традиционными медикаментозными методами лечения МС.

Связь задач исследования с планом научно-исследовательских работ. Диссертационная работа выполнена в рамках четырех научно-технических программ, проведенных в Научно-исследовательском институте кардиологии и внутренних болезней МЗ РК:

-- "Разработка рационального пути медикаментозного и немедикаментозного лечения больных с метаболическим синдромом (2003-2005)", ГРN0103РК00112, шифр программы: О.0376.

-- "Разработка научно-обоснованных предложений по укреплению здоровья населения на уровне первичной медико-санитарной помощи (2006-2007)", ГРN0106РК01207, шифр программы: О.0380.

-- "Снижение смертности и заболеваемости от сердечно-сосудистых заболеваний путем разработки новых технологий диагностики и лечения (2006-2008)" ГРN0106РК00510, шифр программы: О.0390.

-- "Разработка научных основ повышения устойчивости организма к действию экстремальных факторов среды с исследованием адаптационного потенциала организма (2006-2008)", ГРN0106РК00256, шифр программы: Ф.0357.

Научная новизна

Научно обоснована ведущая этиопатогенетическая роль избыточной массы тела в нарушении адаптации организма, проявляющееся формированием синдрома эндогенной метаболической интоксикации, ведущего к напряжению компенсаторно-защитных механизмов, в том числе развитию артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Свидетельство объекта интеллектуальной собственности (ИС) РК N794 от 18.11.2009).

Разработан и апробирован высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики ИзбМТ, основанный на определении подкожного вида ожирения (Предпатент РК N15093 от 11.10.2004г.).

Установлена регрессионная:

- прямая взаимосвязь между увеличением ИзбМТ и повышением уровня метаболитов в крови, артериального давления, показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, уровня среднемолекулярных пептидов, нагрузки на сорбционную функцию эритроцитов;

- обратная взаимосвязь между увеличением ИзбМТ и показателями минеральной плотности костной ткани.

Определен регрессионный прогноз последствий негативного влияния ИзбМТ на клинические, биометрические, метаболические, биохимические, гормональные и инструментальные показатели у больных МС.

Разработаны диагностические критерии оценки эндогенной метаболической интоксикации (Предпатент РК "Способ диагностики нарушения гомеостаза", N15867 от 04.04.2005г.; Предпатент РК "Способ диагностики эндогенной интоксикации по состоянию языка" N18583 от 05.05.2007г.; Патент Евразийской патентной организации (ЕАПО) "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации организма", N012207 от 28.08.2009г., Nзаявки 200700238 от 10.11.2006 года).

Разработана и научно обоснована авторская программа клинического менеджмента МС "аналиментарная детоксикация", основанной на снижении ИзбМТ (Патент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 16.07.2007г.).

Выделен и научно доказан феномен возникновения синдрома "Эндогенной метаболической интоксикации" при снижении ИзбМТ у больных МС (Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики зашлаковывания организма метаболитами", N200702504/26 от 17.04.2007г.; Инновационный патент РК "Способ диагностики избыточного приема пищи", N21295 от 25.03.2009г.).

Установлено, что снижение ИзбМТ способом "аналиментарной детоксикации" у больных МС приводит к регрессии и последующей ликвидации клинических и лабораторно-инструментальных проявлений МС, фармакологической зависимости от симптоматических лекарственных препаратов (Свидетельство о государственной регистрации объекта интеллектуальной собственности РК "Клинический менеджмент обменными процессами при метаболическом синдроме способом "аналиментарная детоксикация" (АНАДЕТ)", N206 от 21 июня 2006).

Доказана клинико-экономическая преимущественная эффективность разработанного немедикаментозного метода лечения МС ("аналиментарная детоксикация") в сравнении с традиционными методами в 14,7 раз.

Теоретическая значимость

Разработанная комплексная программа изучения МС, реализованная в виде трех взаимосвязанных и взаимопереходящих этапов исследования, позволила изучить природу развития МС и создать концепцию её развития.

Создана концепция развития МС с этиопатогенетическим обоснованием и представлением на доказательной основе целостного логического патофизиологического механизма.

Результаты исследования системного влияния ИзбМТ на клинико-лабораторные, биометрические и метаболические показатели организма открывают новое патофизиологическое направление в медицинском прогнозировании.

Разработанный новый диагностический параметр эндогенной метаболической интоксикации позволяет формировать рациональное диагностическое направление в исследовании метаболических нарушений.

Разработанный высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики ИзбМТ на основе определения подкожного ожирения позволит пересмотреть биометрические нормативы человека, а также обнаружить наличие патофизиологической взаимосвязи между компонентами МС.

Полученная высокая эффективность разработанной программы "Клинического менеджмента МС на основе снижения ИзбМТ" позволяет расширять её лечебное применение при неинфекционных заболеваниях, в основе которых лежит синдром эндогенной метаболической интоксикации.

Практическая значимость

Доступность и простота разработанного высокочувствительного и высокоспецифичного метода диагностики ИзбМТ на основе определения подкожного ожирения позволяет широко использовать его в клинических и эпидемиологических исследованиях.

Определение и выделение основного и ведущего компонента в развитии МС предоставляет практическому здравоохранению возможность ведения эффективной и целенаправленной борьбы с такими социально-значимыми клиническими компонентами МС, как СД 2 типа, АГ.

Разработанная безопасная технология клинического менеджмента МС, основанная на клинической программе снижения ИзбМТ, заключающейся в контроле уровня эндогенной метаболической интоксикации, позволяет рекомендовать её широкое и повсеместное внедрение в практическое здравоохранение.

Разработанная технология клинического менеджмента МС позволяет совершенствовать традиционные стандарты лечения, эффективно бороться с такими социально-значимыми компонентами МС, как АГ, СД 2 типа, инсулинорезистентность, а также снизить фармакологическую нагрузку на организм и клинико-экономическую стоимость, разработать стратегическое направление в повышении адаптационной устойчивости организма.

Основные положения, выносимые на защиту:

-- Составлена авторская комплексная программа взаимосвязанного трехэтапного клинического исследования МС, на основе реализации которой была создана новая научно и практически обоснованная "Концепция развития МС", позволяющей взглянуть целостно на его этиологию, патогенез и клинику МС, и увидеть патофизиологические взаимосвязи между его компонентами (Свидетельство ИС МЮ РК N794 от 18.11.2009. - ИС 03830).

-- Автором выделен "Синдром эндогенной метаболической интоксикации", который является ключевым патогенетическим звеном между ИзбМТ и остальными компонентами МС.

-- Разработанная методика выявления ИзбМТ, основанной на определении подкожного ожирения, является сравнительно высокочувствительным и высокоспецифичным методом, дает возможность устанавливать взаимосвязи между ИзбМТ и компонентами МС, чего ранее не удавалось проводить вследствие низкой чувствительности традиционных способов выявления ИзбМТ.

-- Рассчитаны регрессионно-интегральные критерий прогноза негативного влияния различных диагностических величин ИзбМТ на клинические, биометрические, метаболические, биохимические, гормональные и инструментальные показатели.

-- Предложены ранние неинвазивные индикативные маркеры синдрома эндогенной метаболической интоксикации (Предпатент РК N15867 от 04.04.2005, Предпатент РК N18583 от 05.05.2007, Патент ЕАПО N012207 от 28.08.2009г., N200700238 от 10.11.2006 года, Инновационный патент РК N21295 от 25.03.2009).

-- Разработанный клинический менеджмент "аналиментарная детоксикация" является этиопатогенетическим методом лечения МС, так как основан на клинической программе снижения ИзбМТ и проведении борьбы с синдромом эндогенной метаболической интоксикации.

-- Клинический менеджмент МС "аналиментарная детоксикация" является высокоэффективным лечебным мероприятием в снижении и последующей ликвидации клинико-лабораторных проявлений МС и фармакологической зависимости, при этом по сравнению с традиционными медикаментозными способами лечения имеет явное клинико-экономическое (в 14,7 раз) преимущество.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции, посвященной году "Здоровья", "Актуальные проблемы оздоровления населения природными факторами" (Алматы, 2002); Международной конференции "3 Авиценновские международные чтения" (Бухара, Узбекистан, 2002); III Международном Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003); 4, 5, 6, 7, 8 международных конференциях молодых ученых стран СНГ (Алматы, 2002, 2003, 2004, 2006, 2007); Республиканской научно-практической конференции кардиологов с международным участием "Совершенствование профилактики, диагностики и лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний и оптимизация работы кардиологической службы" (Ташкент, 2003); Международной научно-практической конференции "Современные проблемы теоретической и клинической лимфологии. Эпидемиология, диагностика и лечение метаболического синдрома" (Алматы, 2003); VI Съезде терапевтов РК, посвященном 25-летию Алма-Атинской декларации по первичной медико-санитарной помощи (Алматы, 2003); IХ Международном Конгрессе по клинической патологии (Тайланд, 2004); Международной научно-практической конференции "Инновационные технологии в медицине и образовании", посвященной 100-летию Я.А.Лазариса (Караганда, 2004); XVI Annual meeting Mediterranean association of cardiology and cardiac surgery (Bodrum/TURKEY, 2004); Международном конгрессе молодых ученых стран СНГ (Тернополь, Украина, 2004); Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее (Санкт-Петербург, 2004); IV Международной научно-практической конференции "Современные инновационные технологии в области профилактики, лечения заболеваний и медицинской реабилитации", посвященной 75-летию Медицинского Центра Управления делами Президента (Астана-Ессентуки, 2004); Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы формирования здорового образа жизни, профилактики заболеваний и укрепления здоровья" (Алматы, 2004); Международной научно-практической конференции "Национальная политика здорового питания" (Алматы, 2004); Международной научно-методической конференции "Ожирение" (Санкт-Петербург, 2005); V научно-практической конференции Ассоциации врачей-эндокринологов Казахстана (Алматы, 2005); VII Международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2005" (Санкт-Петербург, 2005); V Международном Конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 2005); V Международном Конгрессе Тюркоязычных стран (Алматы, 2005); Международной научно-практической конференции "Проблемы биоэтики в здравоохранении в ХХI века" (Алматы, 2005); IV Конгрессе урологов Казахстана "Актуальные проблемы урологии", II-ой Европейской школы урологов (Алматы, 2005); I Международной научно-практической конференции "БАД и функциональные продукты питания" (Алматы, 2005); Международном симпозиуме "Управление качеством медицинской и санаторно-курортной помощи в современных условиях" (Астана-Чолпон-Ата, 2005); совместном заседании Ученого Совета и проблемной комиссии НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК (Алматы, 2005); Международной научно-практической конференции молодых ученых "Молодость и наука: от мечты к открытию", посвященной 75-летию КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова (Алматы, 2006); I Конгрессе ревматологов Центральной Азии и Казахстана "Актуальные вопросы ревматологии" (Алматы, 2007); Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии в свете достижения медицинской науки" (Москва, 2007); 3-ем Съезде врачей и провизоров Казахстана (Астана, 2007); Международном конгрессе "Гастроэнтерология-2007" (Алматы, 2007); 1-ом Евразийском Конгрессе по фармэкономике и управлению качеством медицинской помощи (Астана, 2007); Международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию создания Службы формирования ЗОЖ "Роль формирования ЗОЖ в профилактике важнейших неинфекционных заболеваний" (Алматы, 2007); Республиканской научно-практической конференции "Метаболический синдром. Реалии и перспективы в кардиологии и эндокринологии" (Шымкент, 2008); Международной научно-практической конференции "Табак или здоровье: современные подходы сохранения здоровья и сдерживания табачной эпидемии в Казахстане" (Караганда, 2008); Республиканском конкурсе Минздрава Республики Казахстана "Медицинский Грант - 2008" в номинации "Кардиология" (Астана, 2008); V-ом юбилейном Республиканском конкурсе достижений в области изобретательства "Шапагат-2008" (Астана, 2008); II-ом Съезде терапевтов Республики Казахстан (Алматы, 2009); 1-ом Евразийском конгрессе кардиологов (Астана-Москва, 2009).

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 145 научных печатных работ: 4 книги, в том числе 3 монографии и 1 практическое клиническое руководство; 3 методические рекомендации; 1 методическое руководство; 1 методическое пособие; 14 охранных документов, в том числе 5 авторских свидетельства о государственной регистрации объекта ИС, 3 патента, из них 2 международных, 4 предпатента и 2 инновационных патента; 80 статей в журналах, в том числе 54 из них в журналах, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК; 19 научных публикаций написаны единолично, в том числе 1 практическое руководство; 21 зарубежных публикации, из них 9 полнотекстовых статей; 41 тезис в материалах международных научно-практических конференций.

По материалам диссертации выпущены методические рекомендации "Стандартизованная методика организации и проведения скрининга взрослого населения по выявлению метаболических нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете" (2003г.), "Адсорбционно-транспортная функция эритроцитов при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы" (2003г.), методическое руководство "Методические подходы в устранении абстиненции к табаку. Лечение и профилактика" (2005г.), "Усовершенствование методов профилактического осмотра населения и диспансеризация больных с болезнями системы кровообращения" (2007г.), "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний, ранжирование факторов риска. Модель эффективной профилактической системы здравоохранения" (2007г.), "Программа первичной профилактики артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца на уровне Первичной медико-санитарной помощи" (Астана, 2008).

Опубликовано 4 книги: монография "Метаболический синдром", 2003 г. (176 стр.); монография "Патогенетические и терапевтические основы применения Ксеникала (Орлистат) при метаболическом синдроме", 2006 г. (156 стр.); практическое руководство "Клинический менеджмент при метаболическом синдроме", 2007 г. (326 стр.); "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний, ранжирование факторов риска. Современные модели профилактической системы здравоохранения", 2008 г. (170 стр.).

Получены 5 авторских Свидетельства о ГР объекта ИС Комитета по правам ИС МЮ РК: "Клинический менеджмент обменными процессами при метаболическом синдроме и способ лечения "аналиментарная детоксикация" (АНАДЕТ)", N206 от 21.06.2006. - ИС01875; "Концепция развития Артериальной гипертонии при избыточной массе тела", N207 от 21.06.2006. - ИС01876; "Концепция развития Сахарного диабета 2 типа при избыточной массе тела", N208 от 21.06.2006. - ИС01877; "Логическая структура модели профилактической кардиологии, основанной на борьбе с основным фактором риска - избыточной массой тела", N499 от 06.11.2007. - ИС03277; "Концепция развития метаболического синдрома", N794 от 18.11.2009. - ИС03830.

Получены 3 патента на изобретение, в том числе 2 - Комитета по правам интеллектуальной собственности Министерства юстиции РК и 2 - Международной Евразийской патентной организации (ЕАПО): 1) Патент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 16.07.2007г., АСN38808; 2) Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации организма" N012207 от 28.08.2009г., Nзаявки 200700238 от 10.11.2006 года; 3) Патент ЕАПО "Способ ранней диагностики зашлаковывания организма метаболитами", N200702504/26 от 17.04.2007.

Получены 4 предпатента на изобретение в Комитете по правам интеллектуальной собственности Министерства юстиции РК: 1) Предпатент РК "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного АГ 2-3 стадии, диабетической нефропатией и ХПН 1-2 стадий", N13868 от 05.11.2003г., N2002/0688.1 от 23.05.2002, АСN38808; 2) Предпатент РК "Способ определения индивидуальной избыточной массы тела" N15093 от 11.10.2004г., N2003/0756.1 от 5.06.2003г., АСN42081; 3) Предпатент РК "Способ диагностики нарушения гомеостаза", N15867 от 04.04.2005, N2003/1670.1 от 05.12.2003г., АСN44013; 4) Предпатент РК "Способ диагностики эндогенной интоксикации по состоянию языка" N18583 от 05.05.2007, АСN52234.

Получены 2 инновационных патента на изобретение: 1) "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации", N21293 от 25.03.2009г., заявка N2007/1244.1 от 12.10.2007, АСN60384; 2) "Способ диагностики избыточного приема пищи", N21295 от 25.03.2009г., заявка N2007/1245.1 от 12.10.2007, АСN60389.

Внедрение в практику. Результаты исследования в виде монографий, практических рекомендации внедрены в практическую работу НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, Областного кардиологического центра г.Шымкент (акт внедрения N4792-4796, N4806), Республиканскую научно-медицинскую библиотеку РК г.Алматы (N4726, N4727, N4931), Национальную академическую библиотеку РК (N4724, N4728), Центральную научную библиотеку РК (N4725, N4729), Национального научного медицинского центра г.Астана (N4722, N4723), Национального центра проблем формирования здорового образа жизни г.Алматы (N4717, N4769, N4779), Областной больницы г.Атырау (N4156, N4157, 4187), Городской клинической больницы г.Павлодар (N4355, N4357, N4359), ЦРБ с.Чунджа Алматинской области (N4873), АО "Медицинский университет Астана" (N5033, 5034).

Результаты исследования внедрены в практическую работу НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК в виде рационализаторских предложений: N284 от 17.05.2004г.; N301, 302 от 28.06.2004г.; N316, 324 от 19.11.2004г.; N412, 414-416 от 8.09.2005г.; N431, 433-436 от 23.10.2007г.; N444, 449-451, 454, 460, 461 от 31.10.2008 г.; N464-467 от 17.06.2009г.

Результаты фрагментов диссертационной работы были удостоены:

-- Республиканской премии им. профессора Е.Д.Даленова, учрежденной при Национальном центре проблем формирования здорового образа жизни Министерства здравоохранения Республики Казахстан, в номинации "Лучшее научное исследование молодых ученых в области профилактики заболеваний, укрепления здоровья и формирования здорового образа жизни" за научную работу "Метаболический синдром как причина соматических заболеваний - глобальное решение проблем профилактики и лечения", г.Алматы, 2003;

-- "Государственной Премии имени Д.А.Кунаева для молодых ученых за лучшие работы в области естественных наук" МОН РК за научную работу "Метаболический синдром - основа терапевтических заболеваний. Универсальное решение проблем прогноза, лечения и профилактики", 2006г. Приказ Министра МОН РК N567 от 7 ноября 2006 года;

-- Государственной стипендии МОН РК в номинации "Государственные научные стипендий для талантливых молодых ученых" на 2006-2008 г.г. Приказ Министра МОН РК N627 от 6 декабря 2006 года;

-- Победителя V-юбилейного Республиканского конкурса достижений в области изобретательства "Шапагат-2008" в номинации "Изобретение года" Патент на изобретение N13868 от 16.07.2007г. по теме "Способ неотложной терапии метаболического синдрома, обусловленного сахарным диабетом 2 типа, осложненного артериальной гипертонией 2-3 стадии, диабетической нефропатией и хронической почечной недостаточностью 1-2 стадий" на основании приказа Министерства юстиции РК N75 от 26.03.2008 г.; приказа Министерства образования и науки РК N148 от 27.03.2008 г.; приказа Министерства индустрии и торговли РК N111 от 31.03.2008 г., 24 апреля 2008;

-- Победителя конкурса Министерства здравоохранения Республики Казахстана "Медицинский Грант Санофи-Авентис 2008" - 1-ое место в номинации "Кардиология" научная работа по теме "Сердечно-сосудистые заболевания: эпидемиология, ранжирование факторов риска, лечебно-профилактическая программа" (приказ МЗ РК N07-2-6914/4 от 31.10.2008г.);

-- Персонального Гранта на 2009-2010 годы ОФ "Фонда Первого Президента Республики Казахстан", приказ N28п от "06" мая 2009 года, протокол заседания Конкурсной комиссии N 2 от 17.04.2009 года, и договор о предоставлении спонсорской помощи (Гранта) N69-09 от 23.06.2009г. для продолжения научного направления для изучения метаболического синдрома в виде НИР на 2009-2010 годы по теме: "Сравнительное физико-химическое исследование механизмов развития атеросклеротического процесса с разработкой концепции лечения и профилактики".

Заключение локальной Биоэтической Комиссии НИИ кардиологии и внутренних болезней по вопросам этики по результатам этической оценки материалов на проведение этической экспертизы клинических материалов диссертационной работы (Протокол N9 от 06.02.2009г.): ожидаемая польза от результатов проведенного исследования превышает возможный риск и неудобства для субъектов исследования. Вынесенная рекомендация: одобрение проведения клинического испытания.

Личный вклад автора в получении научных результатов. Патентный поиск, литературный обзор, набор клинического материала, математическая обработка результатов, исследование клинико-экономической эффективности сравниваемых методов лечения, создание научных трудов и публикаций, написание диссертации осуществлены автором. Интеллектуальная работа над разработкой нового метода диагностики избыточной массы тела, лабораторное проведение смывов с поверхности мембраны эритроцитов для изучения адсорбционно-транспортной функции эритроцитов, набор и подготовка крови для исследования электролитов; исследование минеральной плотности костной ткани, определение структуры тела с помощью аппарата Biodynamics Model BIA-310e (USA), а также лечение и последующее динамическое наблюдение в течение 1 года за состоянием пациентов проведено самим соискателем. Лабораторное исследование гормонов инсулина и кортизола, параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ), уровня эндогенной интоксикации на основе изучения среднемолекулярных пептидов, а также остальные профессионально-лабораторные исследования выполнены автором совместно со СНС отдела лабораторной диагностики, к.б.н. Б.Н. Кожабековой.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 255 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 540 источников: 214 - русскоязычных и 326 - англоязычных. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 36 рисунками и 1 приложением.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материал и методы исследования. В соответствии с целью и задачами диссертационной работы нами разработана программа комплексного изучения МС (рисунок 1), которая была реализована в виде трех взаимосвязанных и взаимопереходящих этапов исследования. На первом этапе научно-индуктивным путем нами была разработана концепция развития МС (ИСN03830, свидетельство РК N794 от 18.11.2009), где представлена иерархическая взаимосвязь между этиологией, патогенетическими механизмами и компонентами МС (рисунок 2). На основе клинического рандомизированного исследования разработан и клинически апробирован новый высокочувствительный способ оценки ИзбМТ, основанный на определении подкожного ожирения в сравнении с традиционными способами оценки ИзбМТ такими, как ИМТ (индекс массы тела) (определение общего ожирения) и ОТ (окружность талии) (определение абдоминального ожирения). На данном этапе проводилось сравнительное исследование: 1) чувствительности и специфичности, а также диагностической мощности сравниваемых методов оценки ИзбМТ; 2) изменений параметров ПОЛ-АОЗ в зависимости от анализируемых способов определения ИзбМТ. На основе проведения первого этапа исследования разработан и клинически апробирован высокочувствительный способ определения ИзбМТ (Предпатент N15093 от 11.10.2004г.). На втором этапе проводилось исследование корреляционно-регрессионной взаимосвязи ИзбМТ с биометрическими (возраст, МТ, ОТ, ИМТ, длина тела, подкожная жировая клетчатка (ПКЖК) в околопупочной и поясничной обл., АД, количество нозологий) и метаболическими показателями (глюкоза, холестерин, мочевина, креатинин) (n=287). На втором этапе также проводилось изучение регрессионной зависимости динамики компонентов МС от длительности течения МС. Выявлен основной патогенетический синдром ЭМИ, лежащий в основе развития МС, и сопровождающий процесс снижения ИзбМТ.

Рисунок 1 - Программа комплексного изучения метаболического синдрома

КОНЦЕПЦИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Рисунок 2 - Концепция развития Метаболического синдрома

Проведено двойное контролируемое исследование параметров ЭМИ, ПОЛ-АОЗ, сорбционной функции эритроцитов (СФЭ), уровня электролитов, кетоновых тел (КТ), креатинина и мочевины в крови и моче, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) (n=287). Исследован интегральный прогноз влияния ИзбМТ на компоненты МС. На основе проведения второго этапа исследования разработаны ранние маркеры диагностики ЭМИ на основе оценки СФЭ (Предпатент на изобретение N15867 от 04.04.2005г.) и на основе измерения уровня ионов Na⁺ в моче (Инновационный патент на изобретение N21293 от 25.03.2009г.). Третий этап включал разработку оригинального немедикаментозного метода снижения ИзбМТ "аналиментарная детоксикация" при МС (Патент на изобретение N13868 от 16.07.2007г.) (n=158) в сравнении с традиционной медикаментозной терапией МС (n=30) и медикаментозным снижением ИзбМТ с использованием Ксеникал (n=34). При этом выявлена регрессионная закономерность изменений биометрических, биохимических, метаболических, гормональных, инструментальных показателей при сравниваемых методах лечения. Изучена клинико-экономическая эффективность сравниваемых методов лечения.

Диссертационная работа состоит из восьми разделов собственных исследований. Вид исследования: проспективное, открытое рандомизированное клиническое, сравнительное, двойное контролируемое.

Всего в исследование включено 287 человек (из них 157 мужчин и 130 женщин), из них 222 больных с метаболическим синдромом (от 25 до 74 лет, средний возраст составил 46,5Ђ0,9 года); из них 122 мужчин (54,9%) и 100 женщин (45,1%). Обследование и лечение проводилось на базе "НИИ кардиологии и внутренних болезней" МЗ РК в период с 2001 по 2009 годы.

Контрольную группу составили 65 практически здоровых человек. Диагноз МС устанавливался согласно рекомендациям International Diabetes Federation (IDF, 2005) с дополнениями и уточнениями в 2006 и 2007 годах. Новое определение фокусируется больше на абдоминальном ожирении, чем на инсулинорезистентности [Tarantino G., 2007].

Клиническая характеристика объекта исследования. Среди 222 больных с МС пациенты по наличию компонентов МС распределились следующим образом. Нарушение углеводного обмена присутствовало у всех обследуемых пациентов, из них СД 2 типа страдали 60,1%, НТГ - 39,9%. АГ обнаруживалась у 100% больных, причем, 1 стадии - 20,3%, 2 стадии - 45,5%, 3 стадии - 34,2%; факторы риска 3-4 по классификации ВОЗ Международного общества по АГ (1999). Частота дислипидемии составила 44,1%.

Сопутствующими заболеваниями были: анемия (13,9%), хронический пиелонефрит в стадии латентного воспаления (12,6%), гепатозы (11,7%), остеопороз (ОП) (9,5%), ИБС, постинфарктный кардиосклероз (6,8%), язвенная болезнь желудка (6,3%), мочекаменная болезнь (5,9%). Структурная характеристика компонентов МС у исследуемых пациентов (n=222) составило больных: с 3-х компонентным МС 13,1%, 4-х-компонентным - 52,2%, 5-ти-компонентным - 20,7%, 6-ти-компонентным - 14,0%.

В зависимости от наличия ИзбМТ, определяемой по измерению ПКЖК, когда её толщина была более 0,7 см в околопупочной и поясничной областях, контрольная группа практически здоровых лиц была разделена на две подгруппы: 1-ая контрольная группа: 35 человек с ИзбМТ (от 25 до 72 лет, средний возраст составил 44,3Ђ2,0 года, 19 мужчин и 16 женщин); 2-ая контрольная группа: 30 человек без ИзбМТ (от 25 до 69 лет, средний возраст составил 44,6Ђ2,6 года, 16 мужчин и 14 женщин).

Исследуемая основная группа, состоящая из 222 пациентов с МС, была разделена методом рандомизации на 3 подгруппы для проведения сравнительного анализа трех методов лечения МС: 1-ая основная группа, где проводилась традиционная медикаментозная терапия МС, включала 30 пациентов с МС (в возрасте 26-70 года, в среднем 47,5Ђ1,9 года, 16 мужчин и 14 женщин); 2-ая основная группа, где проводилась медикаментозная терапия МС, основанной на снижении ИзбМТ, путем использования препарата Ксеникал (Xenical (Orlistat), Хоффман Ля Рош), включала 34 пациента с МС (в возрасте 25-64 года, в среднем 49,4Ђ1,8 года, 15 мужчин и 19 женщин); 3-я основная группа, где проводился клинический менеджмент МС - немедикаментозная терапия МС, основанная на снижении ИзбМТ, путем использования разработанной собственной оригинальной методики - аналиментарная детоксикация (АНАДЕТ) [Предпатент на изобретение N13868 от 05.11.2003г. и Патент N13868 от 16.07.2007г., бюлл. N7, Заявка N2002/0688.1 от 23.05.2002г. АС N38808], включала 158 пациентов с МС (в возрасте 23-81 год, в среднем 46,2Ђ1,1 года, 91 мужчин и 67 женщин).

Критерий включения в основную группу исследования: письменное согласие на участие в исследовании; возраст >25 лет; толщина ПКЖК в околопупочной и поясничной областях >0,7см; АД более 130/85 мм.рт.ст. или больной принимает антигипертензивные препараты; глюкоза крови натощак >6,1 ммоль/л или больной страдает СД 2 типа; х

-- олестерин крови >5,6 ммоль/л; возможность лечения в течение 6 месяцев и динамического наблюдения в течение 1 года. Критерий исключения: полная иммобилизация больного (парезы и параличи); пациенты с тяжелой сопутствующей патологией почек и (или) печени; раннее послеоперационное состояние; психические заболевания; беременность; лица, находящиеся в местах лишения свободы; лица на срочной службе в рядах Вооруженных сил РК.

Задачами традиционной медикаментозной терапии были: достижение хорошего метаболического контроля, оптимального уровня АД, и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений. Для контроля углеводного обмена назначался сахароснижающий препарат из группы тиазолидиндионов Пионорм (Пиоглитазона гидрохлорид, "Микро Лабс Лимитед" (Индия)) по 30 мг один раз в сутки. Комбинированная антигипертензивная терапия включала использование Диротон (лизиноприл, Gedeon Richter Ltd) по 10 мг два раза в день, и Дилтиазем (блокатор Са²⁺ из группы бензодиазепинов, Lannacher, Austria) до 90 мг ежедневно [Bangalore S. et al., 2008]. Для коррекции дислипидемии использовался аторвастатин (Липримар по 40 мг/сут). Лечение статином начиналось с небольших доз, постепенно титруя дозу до достижения целевых уровней параметров липидного обмена. При этом контролировались уровни печеночных ферментов. В процессе лечения у 2 пациентов возникли проблемы с печенью, при этом уровень аланинтрансаминазы (АЛТ) повысился до 150 МЕ/л, аспарагинтрансаминазы (АСТ) - до 110 МЕ/л. В последующем эти пациенты были по их просьбе переведены в 3-ью основную подгруппу, где проводилась "аналиментарная детоксикация". По показаниям проводилась симптоматическая терапия, включавшая дезинтоксикационную терапию (реополиглюкин, полярная смесь), микроциркуляторную терапию (трентал, дипиридамол, курантил), дезагрегантную терапию (аспирин), витамины группы В (В₁, В₆, В₁₂), седативную терапию, метаболическую терапию. Алгоритм медикаментозного метода лечения МС является традиционной разработкой, включающей комплексную патогенетическую, симптоматическую терапии [Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology and the European Association for the Study of Diabetes, 2007].

Цель немедикаментозного метода заключалась в снижении веса на 6-26 кг. Длительность лечения по клинической программе "аналиментарная детоксикация" составляла от 10 дней до 50 дней в зависимости от течения, тяжести, стадии заболевания. Снижение МТ происходило в основном за счет абдоминального компонента жировых запасов. Метод "аналиментарной детоксикации" применялся как в стадии обострения заболевания, так и в стадии ремиссии. Данный метод основан на шлаковыводящем принципе лечения. Методика имеет близкую аналогию с такими методиками лечения, как разгрузочно-диетическая терапия (РДТ), лечебное голодание, starvation diet, nestitherapy [Николаев Ю.С. и соавт., 1973; Гинзбург М.М. и соавт., 2002].

Оценку ЭМИ проводили по содержанию среднемолекулярных пептидов (СМП) в сыворотке крови по методу Н.И.Габриэлян и соавт. (1984) [Малахова М.Я., 1995]. Оценку ПОЛ-АОЗ осуществляли путем определения в сыворотке крови содержания малонового диальдегида (МДА) и двух антиоксидативных ферментов: супероксиддисмутазы (СОД), катализирующей переход супероксида в перекись водорода; и каталазы, участвующей в превращении образовавшегося пероксида водорода в воду [Гаврилов В.Б. и соавт., 1987].

Количество КТ в капиллярной крови определялось с помощью аппарата "Optium" - ?-keton Electrode (Medi Sense (UK)) (норма в пределах 0,034-0,43 ммоль/л). Способность выведения шлаков из организма у исследуемых определяли по количественному составу в моче Na⁺, K⁺, Ca²⁺, КТ, креатинина (норма в пределах 4,42-17,6 ммоль/сут) и мочевины (норма в пределах 330,0-580,0 ммоль/сут). Исследование электролитов в плазме крови и моче проводилось на автоматическом анализаторе "Medica-Easy Lyte Plus Na/K/Cl/Ca analyzer" (USA). В качестве изучаемых электролитов определены натрий (норма до 210,0 ммоль/л в моче), калий (норма в пределах 26,0-60,2 ммоль/л в моче) и кальций (норма 0,2-3,3 ммоль/л в моче). Определялось также следствие ЭМИ организма по количеству выводимых из крови в мочу таких органических веществ, как КТ (кетонурия), креатинин и мочевина. Количество КТ в моче оценивалась с использованием диагностических тест-полосок "PentoKeto-phan" (Pliva-Lachema a.s., CR). Следы - до 1,5 ммоль/л, малая кетонурия - 1,5-3,0 ммоль/л, умеренная - 3,0-7,5 ммоль/л, большая - 7,5-15,0 ммоль/л. Оценка ИзбМТ проводилась в сравнении тремя методами определения: определение общего ожирения; абдоминального ожирения; индивидуального ожирения. Определение общего ожирения проводилось с помощью определения индекса Кетле или, так называемого, ИМТ. Определение абдоминального ожирения проводилось измерением ОТ согласно International Diabetes Federation (IDF) (2005г.). Оценка индивидуальной ИзбМТ проводилась с помощью определения подкожного ожирения. Данный способ определения индивидуальной ИзбМТ был разработан в рамках представляемой научной работы [Предпатент на изобретение N15093 от 11.10.2004г., заявка N2003/0756.1 от 05.06.2003г. АСN42081]. СФЭ определяли с помощью получения эритроцитарных "смывов", получаемых по методике Р.А. Гареева с соавт. (1998). В указанных исследуемых группах дифференцированно по различным продуктам обмена веществ определялись: белок, глюкоза, холестерин, сгруппированные как анаболические продукты обмена веществ; креатинин, мочевина, билирубин - как катаболические продукты обмена веществ; по ферментам в крови - АЛТ и АСТ. Концентрацию белка, глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина, АЛТ и АСТ в плазме устанавливали с помощью стандартных биохимических методов исследований [Меньшикова В.В., 1987]. Степень МПКТ определялась аппаратным методом количественной ультразвуковой сонометрии (денситометрия) "Lunar Achilles Express" (США). Количество жиров (в % и кг), воды, тощей ткани (мышцы, кости, паренхиматозные и серозно-слизистые ткани внутренних органов) исследовали с помощью Biodynamics Model BIA-310e (USA), который, на основе измерения биоэлектрического импеданса, позволяет оценивать процентное соотношение количества жировой, тощей ткани и воды к общей массе тела. Уровень базального иммунореактивного инсулина в плазме крови определялся радиоиммунным методом исследования с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Immunotech" (Чешская республика) при соблюдении внутреннего и внешнего контроля качества (в мкМЕ/мл). Концентрация инсулина в плазме крови утром натощак >12,5 мкМЕ/мл свидетельствовала о наличии ГИ. ИР оценивалась по косвенным показателям. Косвенными показателями инсулинорезистентности считались индекс Caro, критерий HOMA, индекс ИР по M.N. Duncan et al. Уровень кортизола в сыворотке крови определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов-реагентов КОРТИЗОЛ-ИФА-БЕСТ (Россия) при соблюдении внутреннего и внешнего контроля качества на фотоэлектрическом аппарате фирмы Sunrise Tecan-5082 (Austria, Gmbh) при длине волны 450нм. Средняя нормальная концентрация кортизола составила 378 нмоль/л (150-660 нмоль/л). Инструментально-функциональные исследования включали УЗИ органов брюшной полости на аппарате "Aloka-5000" (Япония). Традиционные лабораторные тесты включали оценку общего анализа крови, функциональных проб печени и почек, показателей липидного и углеводного обменов.

Расчет клинико-экономической эффективности сравниваемых методов лечения проводился по современным технологиям изучения медико-экономических показателей в здравоохранении [Воробьев П.А. и соавт., 2008].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью статистических программ SPSS for Windows v.10.0 и Microsoft Excel-2007 в модификации С.Н.Лапач (2001). Материал с "нормальным распределением" по закону Гаусса (Gaussian) обработан с использованием двух-выборочного t-критерия Стьюдента, при "ненормальном распределении" использовался непараметрический двух-выборочный критерий Уилкоксона (W-критерий). Количественные признаки обозначались как "среднее арифметическое" со "стандартной ошибкой" (MЂm). При сравнении статистических гипотез использовался критический уровень значимости Р<0,05. Для изучения взаимосвязи между показателями был использован множественный корреляционный анализ (r) со статистической достоверностью (р), а также многомерный линейный или логистический (нелинейный) мультиномиальный регрессионный анализ с моделью вычисления отношения шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ) при достоверности 95%. Проводилось изучение чувствительности (sensitivity (Se)) и специфичности (specificity (Sp)) на основе построения 4-х-польной таблицы [Altman D.G. et al., 1994].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По I-му этапу: "Разработка концепции развития МС". В соответствии с задачами исследования научно-индуктивным путем разработана концепция развития МС (ИСN03830, свидетельство РК N794 от 18.11.2009) с представлением иерархической взаимосвязи между этиологией, патогенетическими механизмами и компонентами МС. Разработан и клинически апробирован способ определения ИзбМТ, который выявляется простым, клинически легко применимым, не требующим специального обучения, специальной аппаратуры, измерительных приборов, оборудованного места, использования сложных таблиц, формул, вычислительно-измерительных калькуляторов, наличия измерительных линеек или точных весов. Диагностика ИзбМТ основана на определении подкожного ожирения.

Методика определения индивидуальной ИзбМТ осуществляется путем определения и сравнения толщины кожи с ПКЖК в пяти различных областях тела человека: 1) средняя внутренняя часть предплечья; 2) средняя внутренняя часть плеча; 3) мезогастральная околопупочная область в месте пересечения со среднеключичной линией; 4) поясничная область в месте пересечения с задней подмышечной линией; 5) средняя задняя внутренняя часть бедра.

Толщина собранной в складку ПКЖК в вышеперечисленных пяти областях в норме (т.е. отсутствие ИзбМТ) должна быть одинаковой, и в количественном отношении не должна превышать 0,7 см, в качественном отношении - тургор кожи должен обладать эластичной консистенцией, не иметь целлюлитоподобных втяжений или выпячиваний, а также кожа должна легко собираться в складку. Если толщина ПКЖК в вышеперечисленных пяти областях не одинакова, то это считается доказательством наличия ИзбМТ. Избранные области для исследования ИзбМТ универсальны для любой конституции, пола, возраста. У мужчин ИзбМТ начинает собираться (по мужскому типу), начиная со средней части тела (это с 3-ей и 4-ой области), у женщин - с тазобедренной области (по женскому типу) (это с 5 области). При дальнейшем накапливании избыточной массы жир продолжает отлагаться на верхних конечностях в направлении - начиная с проксимального до дистального. С этих позиций определяется степень ИзбМТ: I степень - толщина ПКЖК более 0,7 см только в 4-ой или (и) 5-ой областях (поясничной области в месте пересечения с задней подмышечной линией или в средней задней части бедра); II степень - толщина складки кожи более 0,7 см в 3-ей, 4-ой и 5-ой областях кроме 1-ой и 2-ой области (средняя внутренняя часть предплечья и средняя внутренняя часть плеча); III степень - толщина ПКЖК более 0,7 см во всех пяти областях.

Предложенная методика определения ИзбМТ, основанная на определении подкожного вида ожирения, была применена для определения ИзбМТ среди обследуемого контингента больных с МС в сравнительном аспекте с такими традиционными широко употребляемыми способами определения ИзбМТ, как определение ИМТ и ОТ (таблица 1).

Таблица 1 - Чувствительность и специфичность диагностических методов оценки ИзбМТ в сравнении с: ИМТ (общее ожирение), ОТ (абдоминальное ожирение), ПКЖК (подкожное ожирение)

Группы сравнения		Оценка ИзбМТ по ИМТ		Оценка ИзбМТ по ОТ		Оценка ИзбМТ по измерению ПКЖК
				муж	жен	муж	жен	муж	жен
Чувствительность
Больные с МС, n=222	с ИзбМТ, абс.	83	66	95	79	121	99
		всего, абс.	122	100	122	100	122	100
		с ИзбМТ, %	68,0	66,0	77,9	79,0	99,2	99,0
Всего с ИзбМТ в % (абс.)		67,0% (149)		78,4% (174)		99,1% (220)
ОШ (95%) с ДИ в сравнении с ИМТ		1,0		1,8 (1,2; 2,7)		53,9 (55,1; 155,5)
ОШ (95%) с ДИ в сравнении с ОТ		-		1,0		30,3 (6,8; 88,7)
Специфичность
Здоровые лица, n=65	без ИзбМТ, абс.	8	10	12	14	14	16
		всего, абс.	30	35	30	35	30	35
		без ИзбМТ, %	26,7	28,6	40,0	40,0	46,7	45,7
Всего без ИзбМТ в % (абс.)		27,7% (18)		40,0% (26)		46,2% (30)
ОШ (95%) с ДИ в сравнении с ИМТ		1,0		1,7 (0,8; 3,6)		2,2 (1,1; 4,5)

По данным таблицы 1 видно, что процент выявления ИзбМТ (чувствительность) способом определения подкожного ожирения во всех сравниваемых группах, как у мужчин, так и среди женщин равняется 99,2% и 99,0% соответственно. В то же время процент выявления ИзбМТ (чувствительность) способом ИМТ равняется среди мужчин 68,0%, среди женщин - 66,0%. Вероятность выявления (чувствительность) ИзбМТ способом измерения ОТ выше по сравнению c измерением ИМТ, и процент выявления ИзбМТ составляет среди мужчин 77,9%, среди женщин - от 79,0% (ОШ 1,8 при 95%; ДИ 1,2-2,7). Использование метода определения ОТ для обнаружения ИзбМТ по сравнению с методом ИМТ повышает вероятность выявления ИзбМТ в 1,8 раза.

Чувствительность обнаружения ИзбМТ способом измерения ПКЖК достоверно выше по сравнению c использованием метода ИМТ (ОШ 53,9 при 95%; ДИ 55,1-155,5) и метода ОТ (ОШ 30,3 при 95%; ДИ 6,8-88,7).

Суммарный анализ данных таблицы 1 показывает, что чувствительность выявления ИзбМТ среди 222 пациентов с МС на основе использования методики ИМТ (индекса Кетле) равняется 67,0%, на основе использования ОТ - 78,4%, на основе использования определения ПКЖК - 99,1%. Оценка ИзбМТ у больных с МС способом определения подкожного ожирения является высокочувствительным, строго индивидуальным, и практически исчерпывающим методом по сравнению с методами ИМТ и (или) ОТ.

Следовательно, некоторые из пациентов с так называемой "идеальной массой тела" (терминология из доклада ВОЗ, 1998г.), когда индекс ИМТ был не более 24,9 кг/м², по нашим данным исследования не всегда соответствовали к термину "идеальный" вес, так как в этом случае у исследуемых обнаруживалась ИзбМТ в виде абдоминального или подкожного ожирения.

В таблице 1 показана специфичность изучаемых диагностических методов определения ИзбМТ. Специфичность метода выявления ИзбМТ по способу ИМТ составила - 27,7%, на основе использования способа ОТ - 40,0% (ОШ в сравнении с ИМТ = 1,7; 95%; ДИ 0,8-3,6). Специфичность метода обнаружения ИзбМТ способом определения ПКЖК - 46,2% (ОШ в сравнении с ИМТ = 2,2; 95%; ДИ 1,1-4,5).

Полученные данные свидетельствуют о том, что среди здоровых лиц может выявляться ИзбМТ, хотя у них ещё может не быть метаболических нарушений. Причем, использование способа оценки подкожного ожирения сравнительно больше дает возможность выявлять ИзбМТ, тогда как использование остальных сравниваемых методов создает условия к гиподиагностике ИзбМТ. Процент выявляемости ИзбМТ по способу ИМТ и ОТ объективно занижен по сравнению со способом определения ПКЖК.

Далее исследована активность процессов ПОЛ-АОЗ в двух контрольных группах практически здоровых лиц в зависимости от наличия ИзбМТ. Для сравнительной оценки ИзбМТ были использованы два способа: расчет ИМТ (общее ожирение) и измерение ПКЖК (подкожное ожирение).

Показатели ПОЛ-АОЗ при оценке ИзбМТ по способу ИМТ математически значимо (кроме показателя СОД в сыворотке крови) не различались среди сравниваемых групп независимо от наличия ИзбМТ. Тогда как показатели ПОЛ-АОЗ значимо различались среди групп в зависимости от наличия ИзбМТ, если ИзбМТ определялась путем измерения ПКЖК.

Вероятность обнаружения ИзбМТ при использовании методики определения подкожного ожирения (по определению толщины кожи с ПКЖК в пяти искомых областях) увеличивает отношение шансов "обнаружения" и "не обнаружения" индивидуальной ИзбМТ в 16,9 раз (ДИ 95%, 3,5-81,8; р=0,0094) или на 513,4% (при извлечении натурального логарифма из Exp(B)). В то же время использование методики определения общего ожирения (по определению ИМТ) увеличивает отношение шансов "обнаружения" и "не обнаружения" индивидуальной ИзбМТ лишь в 0,6 раз (ДИ 95%, 0,23-1,57; р=0,29). Использование методики определения абдоминального ожирения (по определению ОТ) увеличивает отношение шансов "обнаружения" и "не обнаружения" индивидуальной ИзбМТ в 1,26 раз (ДИ 95%, 0,75-2,12; р=0,38).

Таким образом, в настоящее время существует три вида определения ожирения: общее, абдоминальное и подкожное. Показано, что среди них сравнительно высокочувствительным видом диагностики ИзбМТ является метод оценки подкожного ожирения, основанного на измерении толщины ПКЖК в пяти анатомических областях, и являющимся более чувствительным по сравнению с традиционными методами диагностики ИзбМТ.

Предлагаемый способ применим в любых условиях, и может быть рекомендован к использованию в выявлении ИзбМТ в повседневной клинической практике, эпидемиологических исследованиях, экстремальных видах деятельности (космос, спорт и т.д.) и бытовых условиях. На новый способ определения ИзбМТ получен Предпатент на изобретение N15093 от 11.10.2004г. "Способ определения избыточной массы тела".

По II-му этапу: "Исследование корреляционно-регрессионной взаимосвязи избыточной массы тела с некоторыми биометрическими и метаболическими показателями при сравниваемых методах оценки избыточной массы тела". Проведен корреляционно-регресионный анализ взаимосвязей между сравниваемыми способами определения ИзбМТ с метаболическими и некоторыми биометрическими показателями, а также представляется прогноз динамики АД, глюкозы крови, показателей ПОЛ-АОЗ и эндогенной интоксикации, уровня элиминации ионов натрия с мочой, МПКТ при изменении динамики ИзбМТ. В первую очередь, изучена корреляционно-регрессионная взаимосвязь между возрастом, как независимым фактором риска, и такими показателями, как рост, вес, процент жира от общей массы тела, систолическое АД (САД), уровень глюкозы, холестерина и мочевины в сыворотке крови, количество болезней в следующих сравниваемых группах: 222 больных МС с ИзбМТ, 30 здоровых лиц без ИзбМТ (2-ая контрольная группа).

Результаты проведения линейного регрессионного анализа (при этом берется интервал расчета начиная с 25 лет и до момента исследования) для определения прогноза метаболических и биометрических показателей при увеличении ИзбМТ показало, что с возрастом на каждые 10 лет прожитой жизни у больных МС существует достоверная тенденция к повышению веса тела на 2,4 кг (р=0,042), ИМТ на 0,86 кг/м² (р=0,0188) и ОТ на 4,2 см (р=0,0048), увеличению толщины ПКЖК в околопупочной области на 0,5 см (р=0,0034) и в области поясничной области на 0,65 см (р=0,0013), увеличению процента жира от общей МТ на 3,6% (р=0,0005), повышению уровня в крови глюкозы на 0,43 ммоль/л (р=0,0166), холестерина на 0,28 ммоль/л (р=0,0217) и мочевины на 0,54 ммоль/л (р=0,0002), увеличению количества соматических заболеваний с возрастом на 0,18 (р=0,0104), к снижению роста на 1,55 см (р=0,0001), повышению уровня САД на 8,01 мм.рт.ст. (р=0,0142). В то же время у здоровых лиц без ИзбМТ с возрастом на каждые 10 лет прожитой жизни не выявляется достоверного повышения указанных выше показателей.

Следовательно, лица без ИзбМТ, ведущие здоровый образ жизни, не подвергаются негативным возрастным изменениям метаболических и биометрических показателей.

Были проанализированы независимые предикторы повышения САД и уровня глюкозы крови у больных МС. В качестве факторов риска были взяты возраст и динамика ИзбМТ. Результаты анализа приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Независимые предикторы (факторы риска) повышения САД и уровня глюкозы у больных МС по данным множественного регрессионного анализа (n=222)

Факторы риска	Динамика изменений САД (мм.рт.ст.)	Достоверность (Р)	Изменение уровня глюкозы крови, ммоль/л	Достовер-ность (Р)
Возраст (при увеличении на 1 год)	+0,8	=0,0142	+0,043	=0,0166
ИМТ (при увеличении на 1 кг/м²)	+0,75	<0,0001	+0,125	=0,0529
ОТ (при увеличении на 1 см)	+0,359	<0,0001	+0,164	=0,0333
Подкожное ожирение в поясничной области (при увеличении на 1 см)	+4,68	<0,0001	+0,268	=0,0033
Вес (при увеличении на 1 кг)	+0,32	<0,0001	+0,091	=0,0732

Таким образом, повышение САД и уровня глюкозы крови у больных МС достоверно связано с повышением ИзбМТ, в свою очередь, определяемой путем оценки подкожного слоя жира в поясничной области.

При каждом увеличении толщины ПКЖК в поясничной области на 1 см уровень холестерина в сыворотке крови у больных МС достоверно увеличивается на 0,21 ммоль/л (р<0,0001), количество клинических компонентов МС достоверно увеличивается на 0,49 единиц (р<0,0001) (рисунок 3).

У больных МС уровень мочевины сыворотки крови достоверно увеличивается на 0,091 ммоль/л при каждом увеличении ОТ на 1 см (р=0,033), или на 0,25 ммоль/л при каждом увеличении толщины ПКЖК на 1 см в околопупочной (р=0,0212) или поясничной (р=0,0233) областях, или на 0,45 ммоль/л при каждом увеличении жировой массы тела на 10% (р=0,0073).

Среди больных МС (n=222) было проведено изучение регрессионной взаимосвязи между длительностью заболевания (при этом берется интервал расчета, начиная с начала МС и до момента исследования) и такими критериями, как МТ, уровень глюкозы в крови, количество нозологии МС.

Рисунок 3 - Влияние увеличения толщины ПКЖК в поясничной области (subcutaneous obesity (back)) на уровень холестерина сыворотки крови и количество компонентов МС у больных МС

При каждом увеличении длительности заболевания на 5 лет выявляется достоверная тенденция к снижению массы тела на -10,5 кг среди больных МС (р<0,0001), достоверно повышается глюкоза в крови на 1,515 ммоль/л (р<0,0001), достоверно увеличивается количество заболеваний на 1,06 единиц (р<0,0001). Выявленная тенденция снижения МТ в связи с повышением стажа заболевания у больных МС может быть связана с нарушением компенсаторных функции организма в связи с биологической усталостью от избыточного веса (груза), так как выявлено, что с увеличением стажа заболевания достоверно повышается уровень глюкозы в крови и количество нозологий, как неблагоприятных предикторов развития заболевания.

С возрастом человек склонен набирать МТ, но с началом манифестации МС и с увеличением стажа заболевания возникает тенденция к потере веса тела. Отрицательное явление возраста связано с фактором длительного патофизиологического воздействия ИзбМТ на организм.

Выявлено, что у больных МС по сравнению со здоровыми лицами без ИзбМТ обнаружено достоверное количественное увеличение органических веществ как анаболического, так и катаболического ряда, на поверхности мембран эритроцитов (р<0,001), тогда как по показателям анализируемых веществ в плазме крови достоверной разницы не отмечается.

Выявлено существование статистически достоверной регрессионно-корреляционной взаимосвязи между уровнем СМП в "смывах" и уровнем органических веществ в "смывах" (r= от +0,121 (р=0,042) до +0,29 (р<0,0001)), тогда как достоверной связи между уровнем СМП в плазме крови и уровнем органических веществ в "смывах" не выявлено (r= от +0,082 (р=0,17) до +0,23 (р<0,0001)). Полученные результаты о взаимосвязи между СМП и СФЭ в "смывах" дополнительно свидетельствуют, во-первых, о гомеостатической и дезинтоксикационной роли поверхности мембраны эритроцитов. Во-вторых, увеличение сорбционной функции эритроцитов при МС может служить индикативным показателем ЭМИ.

У больных МС и здоровых лиц с ИзбМТ по сравнению со здоровыми лицами без ИзбМТ на поверхности мембраны эритроцитов крови достоверно больше адсорбируются органические вещества. При этом на поверхности эритроцитов сорбируются больше патологических белковых субстанции таких, как СМП, и меньше "полезных" (общий белок крови, ферменты).

Исследование сорбционной функции эритроцитов является принципиально новым способом диагностики синдрома ЭМИ [Предпатент РК на изобретение N15867 от 04.04.2005г. "Способ диагностики нарушения гомеостаза", Патент ЕАПО N012207 от 28.08.2009г., Nзаявки 200700238 от 10.11.2006 года "Способ ранней диагностики эндогенной метаболической интоксикации организма"; Инновационный Патент N21293 от 25.03.2009г.].

Для определения ЭМИ целесообразнее изучать уровень СМП и других органических веществ не в плазме крови, а на поверхности мембраны эритроцитов крови.

Нормальные показатели метаболических веществ в плазме крови у больных МС с синдромом ЭМИ не могут быть характеристикой нормального обмена веществ, так как они могут достигаться за счет компенсаторных механизмов как буферной системы эритроцитов (СФЭ), так и работы дезинтоксикационных органов (элиминация органических веществ с Na⁺).

Таким образом, у больных с МС и здоровых лиц с ИзбМТ достоверно присутствует компенсированный синдром ЭМИ, выявляемой путем исследования СФЭ и уровня элиминации Na⁺ с мочой.

По 3-му этапу: "Разработка немедикаментозного клинического менеджмента "аналиментарная детоксикация" и сравнительный анализ клинико-лабораторных и клинико-экономических показателей в сравнении с традиционными медикаментозными методами лечения МС". В диссертационной работе даны алгоритмы и основные закономерности клинического менеджмента "аналиментарная детоксикация". Полное содержание данной клинической программы описывается в практическом руководстве "Клинический менеджмент при МС" [Ошакбаев К.П. (под ред. проф. Ж.Абылайулы), Алматы, 2007. - 326 с.].

Результаты клинико-лабораторных исследований сравниваемых методов медикаментозных и разработанного немедикаментозного лечения МС представлены в таблице 3.

Концентрация гормонов в крови - инсулина и кортизола снижались после лечения во 2-ой (инсулина: до лечения 20,3Ђ1,2 после - 16,7Ђ1,2 мкМЕ/мл (р<0,05); кортизола: до лечения 710,2Ђ8,9 после - 656,5Ђ9,1 нмоль/л (р<0,001)) и 3-ей (инсулина: до лечения 21,7Ђ1,0, после 6,3Ђ0,2 мкМЕ/мл (р<0,001); кортизола: до лечения 712,5Ђ8,2, после - 467,1Ђ5,1 нмоль/л (р<0,001)) основных группах, где проводилась терапия по снижению ИзбМТ, тогда как в 1-ой основной группе, где проводилась традиционная медикаментозная симптоматическая терапия МС, отмечается тенденция даже к повышению уровней инсулина (до лечения 19,5Ђ1,1, после - 22,6Ђ1,2 мкМЕ/мл; р>0,05) и кортизола (до лечения 709,2Ђ8,0, после - 716,4Ђ7,9 нмоль/л; р>0,05).

Таблица 3 - Сравнительная характеристика МТ, ОТ, толщины ПКЖК, АД, анализа структуры тела, уровня гемоглобина в крови, глюкозы, мочевины, триглицеридов в крови и в "смывах" до и после лечения в группе больных МС, получивших традиционную медикаментозную терапию (1-ая основная группа), медикаментозную терапию Xenical (2-ая основная группа) и терапию АНАДЕТ (3-я основная группа)

Исследуемые группы

МТ,

кг

ОТ,

см

Толщина ПКЖК, см

САД, мм.

рт.

ст.

ДАД, мм.

рт.

ст.

Анализ структуры тела

Гемо-глобин, г/л

Глюкоза,

ммоль/л

Мочевина, ммоль/л

Триглицериды, г/л

обл. живота

обл. спины

вода,%

жир, %

тощий вес

плазма

смыв

плазма

смыв

1-ая основная группа , n=30

до лечения

84,93

Ђ0,87

98,4

Ђ0,7

3,78Ђ

0,06

4,39Ђ

0,05

152,2

Ђ1,1

94,8

Ђ0,7

53,27

Ђ0,38

28,78

Ђ0,51

60,22

Ђ0,34

128,7

Ђ0,7

6,03Ђ

0,37

3,93Ђ

0,47

5,51Ђ

0,22

4,29Ђ

0,12

2,1Ђ

0,18

после лечения

84,80

Ђ0,85

96,5

Ђ0,7

3,73Ђ

0,06

4,36Ђ

0,05

140,4

Ђ1,1^#

89,2

Ђ0,7^#

53,3

Ђ0,4

28,73

Ђ0,5

60,2

Ђ0,3

130,7

Ђ0,8

4,9Ђ

0,41*

4,3Ђ

0,56

5,45Ђ

0,21

4,35Ђ

0,14

1,9Ђ

0,19

2-ая основная группа, n=34

до лечения

84,78

Ђ1,04

102,3

Ђ0,9

3,8Ђ

0,05

4,45Ђ

0,05

151,2

Ђ1,1

94,1

Ђ0,7

53,30

Ђ1,45

28,97

Ђ1,72

61,24

Ђ1,3

131,3

Ђ0,7

6,05Ђ

0,46

4,33Ђ

0,44

5,56Ђ

0,19

4,45Ђ

0,16

2,2Ђ

0,12

после лечения

78,52Ђ

0,9^#

97,4

Ђ0,9^#

3,65Ђ

0,05

4,2Ђ

0,05

131,9

Ђ0,6^#

87,2

Ђ0,4^#

57,83

Ђ1,21*

23,02

Ђ1,67*

60,83

Ђ1,28

135,1

Ђ0,5^#

4,74Ђ

0,1*

2,38Ђ

0,12^#

5,29Ђ

0,18

2,52Ђ

0,1^#

1,6Ђ

0,12*

3-я основная группа , n=158

до лечения

84,4Ђ

1,57

99,1

Ђ1,4

3,9Ђ

0,11

4,5Ђ

0,09

151,2

Ђ1,2

96,9

Ђ0,9

53,3

Ђ0,47

30,34

Ђ0,67

58,6

Ђ0,47

127,5

Ђ0,6

6,43Ђ

0,18

4,35Ђ

0,19

5,43Ђ

0,09

4,31Ђ

0,08

2,3Ђ

0,09

после лечения

74,0Ђ

1,42^#

88,2

Ђ1,3^#

2,9Ђ

0,09^#

3,2Ђ

0,08^#

120,9

Ђ0,7^#

80,9

Ђ0,6^#

60,7

Ђ0,56^#

20,77

Ђ0,78^#

59,9

Ђ0,47

139,7

Ђ0,6^#

4,53Ђ

0,05^#

2,01Ђ

0,07^#

5,13Ђ

0,07*

1,59Ђ

0,08^#

0,8Ђ

Оставить комментарий
Размещен: 29/01/2014, изменен: 29/01/2014. 114k. Статистика.
Эссе: Изобретательство

Связаться с программистом сайта.
Новые книги авторов СИ, вышедшие из печати:
О.Болдырева "Крадуш. Чужие души" М.Николаев "Вторжение на Землю"
Как попасть в этoт список

Кожевенное мастерство | Сайт "Художники" | Доска об'явлений "Книги"

Оставить комментарий © Copyright Ошакбаев Куат Пернекулович (okp.kuat@mail.ru) Размещен: 29/01/2014, изменен: 29/01/2014. 114k. Статистика. Эссе: Изобретательство		Ваша оценка:
Аннотация: Вылечиться от Сахарного диабета 2 типа тяжелой стадии вкупе со злокачественной гипертонией можно! Читай!!!

Ошакбаев Куат Пернекулович : другие произведения.

Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз