К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных

Волгоградская медицинская академия

Введение. Беременные с холестатической желтухой всегда находятся в поле особого внимания терапевтов и акушеров-гинекологов. Большие трудности испытывают практические врачи как в дифференциации подпеченочного и внутрипеченочного холестаза, так и в проведении лечебных мероприятий, решении вопроса о сохранении беременности.

Холестаз беременных (ХБ) подразумевает холестатический гепатоз в основе. Однако мы полагаем, что при рецидивирующем холестазе на фоне повторной беременности, при неблагоприятных условиях может развиться и стеатогепатит, о чем свидетельствует значительное повышение трансаминаз и других маркеров цитолиза, выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома.

Этиология и патогенез ХБ до сих пор обсуждаются. Подымова С.Д. указывает на увеличение во время беременности уровня прогестерона, что тормозит выработку гонадотропных гормонов гипофиза и повышает синтез холестерина в печени. Беременность лишь выявляет имеющиеся генетические эффекты секреции желчи 5.

Диагностика ХБ в ряде случаев представляет значительные трудности, так как у каждого больного присутствует полный набор маркеров холестаза (увеличение прямого билирубина, холестерина - ХС, щелочной фосфатазы - ЩФ).

По мнению В.И. Ивашкина [4], которое мы полностью разделяем, существуют различные клинические варианты ХБ: однокомпонентный, или парциальный билирубиновый холестаз, где преимущественно нарушается образование и секреция билирубина, имеется кожный зуд, а другие биохимические параметры холестаза мало выражены, т.е. сохранено

образование и выделение других компонентов желчи, и второй вариант холестаза -парциальный холеацидный, где преимущественно поражается механизм, ответственный за акцепцию или секрецию желчных кислот при нормальном транспорте остальных желчных
компонентов. Согласно данным 7, суммарная концентрация ЖК при холестазе увеличивается в 2, 2 раза, причем свободных - в 4, 12 раза, конъюгированных - в 2,95 раза. Прогноз при этом втором варианте всегда хуже. Мучительный зуд, тревожный неврологический статус, геморрагические проявления из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов создают угрозу преждевременных родов, послеродовых кровотечений, а гипоксия на фоне холемии ведет к гипотрофии плода.

К гепатологу эти больные попадают после длительного и безуспешного лечения у дерматолога и аллерголога по поводу кожного зуда. При появлении желтухи врачи-терапевты расценивают эту ситуацию, особенно при наличии "сосудистых звездочек" (что бывает довольно часто при гиперэстрогении), как проявление гепатита, и направляют этих больных либо в инфекционный стационар, либо начинают терапию гепатопротекторами, и, того хуже, холеретиками, причем зачастую применяются устаревшие и ненадежные медикаментозные средства. Между тем известно, что некоторые гепатопротекторы могут усугубить холестаз, вызывая "запирательный" эффект билиарного полюса гепатоцита.

При холестазе снижается активность S-аденозил-метионин-синтетазы, нарушаются реакции трансметилирования, транссульфурирования и синтеза полиаминов. В мембранах гепатоцитов снижается содержание фосфолипидов, активность натрий-калиевой-АТФазы - блокируется захват и выведение компонентов желчи. Уменьшаются запасы тиолов и сульфатов (глутатион, таурин), это главные детоксицирующие субстанции, в том числе в отношении желчных кислот. В связи с этим использование в данной ситуации адеметионина (гептрала) является патогенетически обоснованным 1. Курсовое применение гептрала снижает интенсивность кожного зуда и астении 3.

Летальность при жировом гепатозе беременных может достигать 60% 2. Характерны отрицательные вирусологические тесты. Ухудшение состояния происходит с 28-32 нед беременности. Возникает головная боль, тошнота, многократная рвота, дисгрипния. Кожный зуд и желтуха присоединяются на 3-12 день от начала заболевания. Возможно развитие ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности (ОПН) с отеками, артериальной гипертензией. Уровень альбумина плазмы снижается до 16-20%, протромбинового индекса (ПТИ) - до 20-34%. Часто увеличивается активность АЛТ (в 2-3 раза), растет креатинин, мочевина плазмы. Это приводит к необходимости проведения кесарева сечения на 30-36 нед беременности, плод часто рождается мертвым. Гистологически обнаруживается мелкокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов, могут быть очаги некроза. Факторами риска являются полипрагмазия (одновременное применение более чем 20 препаратов) и массивное переливание крови (до 9 л).

Фарбер Н.А. и соавт.[6] указывают, что на фоне ЦП 20% женщин могут выносить беременность, при хроническом гепатите с высокой степенью активности (ХГВА) - до 38%, но преждевременные роды наблюдаются более чем у 50%, у каждой пятой - мертворожденный плод, от 6 до 27% - самопроизвольные выкидыши. У больных с холестазом нередко развиваются холемические кровотечения, ДВС-синдром перед родами, в родах и даже после родов.

При наличии факторов риска рекомендуется госпитализация в 37 нед беременности 5.

Материалы и методы исследования. Мы располагаем 37 случаями наблюдений, где у беременных был верифицирован синдром внутрипеченочного холестаза. Это были женщины в возрасте от 17 до 36 лет, 10 из них имели повторную беременность. Большая часть (24 женщины) были направлены в клинику терапевтами, 3 - инфекционистами, 2 - невропатологами, 1 - генетиком, 4 - гематологом, 3 - переведены из хирургических отделений.

У 20 беременных женщин при направлении был установлен диагноз "хронический гепатит", у 4-х - "гепатит с переходом в цирроз", у 3-х - "болезнь Вильсона-Коновалова", у 2-х - "цирроз печени", у 8 - "холестаз беременных".

При обследовании в стационаре все больные были консультированы инфекционистом и гематологом, проводилось исследование на маркеры гепатитов В и С. При этом диагноз в группе "хронический гепатит" пересмотрен у большинства больных (12), у одной больной выявлена цитомегаловирусная инфекция и гепатит, у 2-х больных диагностирован микросфероцитоз, желтуха носила смешанный характер, у 3-х больных подтверждена болезнь Вильсона-Коновалова, у 2-х больных - гепатомегалия и внутрипеченочный холестаз развились на фоне лечения туберкулостатиками и тиреостатиками. Таким образом, наибольшую группу (16 чел.) составили больные с внутрипеченочным холестазом (8 человек из группы "хронический гепатит"). В наших наблюдениях 50% больных с идиопатическим холестазом беременных имели повторную беременность, 25% больных имели по 2-3 беременности ранее, которые закончились либо родами мертвым плодом, либо спонтанными выкидышами на ранних сроках, либо имелись признаки внутриутробной гипоксии и гипотрофии у новорожденных, умерших на 1-м месяце жизни.

Верификация диагнозов у беременных с холестазом проводилась на основании анамнестических данных, лабораторных показателей (кроме рутинных исследований: билирубин, ХС, ЩФ, акцент делался на наиболее тонкий маркер холестаза - уровень желчных кислот (ЖК), который исследовался с помощью современных методик (коммерческие наборы фирмы "Abbot"). Чувствительность метода - 0, 1 ммоль\л. За норму ЖК принимались показатели 0-600 мкг\л. Большим подспорьем в диагностике активности, степени выраженности мезенхимально-воспалительного синдрома было исследование 2-микроглобулина и ферритина.

Для оценки функционального состояния печени использовались энзимограммы, проводимые на кафедре пропедевтики внутренних болезней ВМА в течение многих лет и являющиеся надежными и высокоинформативными показателями цитолиза. Это набор тестов с определением активности печеночно-специфических ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы, гистидазы, серин- и треониндегидрогеназы, у некоторых больных исследовалась активность сывороточной холинэстеразы. Изучались эхогепатограммы, привлекались данные предшествующих госпитализаций, где анализировались билисцинтигепатография, холецистография, гемореология и состояние внутрипеченочной гемодинамики.

Безусловно, возникали определенные трудности при диагностике холестаза, возникающего на фоне беременности. Иногда это был только кожный зуд, упорный и мучительный в течение нескольких недель, который предшествовал развитию желтухи (3 больных), что заставило думать о кожных и нервных заболеваниях, аллергозах, глистной инвазии. У 6 больных были стойко повышены ЩФ и тимоловая проба при субнормальных цифрах билирубина, и позже появился кожный зуд. Более чем у 50% наблюдаемых концентрация ЖК повышалась в 10-20 и даже в 40 раз выше нормы (у 2-х больных). Чем длительнее был холестаз, тем чаще выявлялся геморрагический синдром со снижением протромбинообразовательной функции печени, что, по-видимому, было связано с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, чаще выявлялись нарушения реологии и гемоциркуляции в печени.

Ни в одном случае на фоне беременности не проводилась пункционная биопсия печени, хотя в ранние сроки в порядке обследования она рекомендуется. Двое больных циррозом печени (ЦП) ранее, до беременности, имели морфологическое подтверждение диагноза.

Вместе с тем надо отметить, что беременность на фоне ЦП и ХГВА протекает наиболее драматично. Недаром еще 10-15 лет назад и интернисты, и акушеры-гинекологи писали, что эти заболевания и беременность - понятия несовместимые. Хотя в последние годы противопоказания касаются только тяжело протекающих, с большой активностью и декомпенсацией заболеваний печени, но, по-прежнему, велик риск осложнений и во время беременности, и в родах.

Больные с хроническим гепатитом (ХГ) и холестазом на фоне беременности имели клинику нарастающей холемии с выраженным кожным зудом, расчесами, пиодермией, стойкой бессонницей, анорексией. Несмотря на адекватную дезинтоксикационную терапию, самочувствие их не улучшалось, уровень билирубинемии был высоким, увеличение активности печеночно-специфических ферментов, уровня ХС, гипокоагуляция заставило предпринять лечение глюкокортикоидами. В умеренных дозах (30-40 мг/сут) они не оказывают токсического, тератогенного и абортивного эффекта. Сроки беременности были в пределах 10-14 нед. Однако, несмотря на комплексную терапию, состояние больных прогрессивно ухудшалось, и беременность пришлось прервать с последующей комплексной интенсивной терапией, включая эфферентные методы.

Больные с ХБ - 8 женщин со сроками 14-16 нед благополучно выносили беременность и разрешились в срок доношенными здоровыми плодами. Все они имели повторную беременность, им проводилось как амбулаторное, так и стационарное лечение.

Более серьезной была ситуация, когда женщины с холестазом поступали в стационар во 2-й половине беременности. Часто это был неблагополучный фон зачатия (у 2-х больных - тяжелая анемия, у 3-х - неблагоприятные профессиональные факторы, у части больных - амбулаторное
лечение однонаправленными препаратами (эссенциале, карсил, легалон, силибор), что усилило симптомы холестаза. У этих больных была более выраженная гипербилирубинемия, до 80-100 мкмоль/л, у 80-100% увеличение активности трансаминаз в 1,5-2 раза, у всех больных - повышение уровня 2-микроглобулина, ферритина. Концентрация ЖК повышалась в 10-20 раз, у одной больной было 100-кратное увеличение. Активность ЩФ у 50% больных была превышена в 1,5-2 раза, гиперхолестеринемия выявлена у каждой 3-й пациентки. По-видимому, у этих беременных были более глубокие морфологические изменения в печени. Обращало на себя внимание значительное снижение печеночного кровотока по данным реогепатографии и сцинтиграфии, склонность к гипокоагуляции. В лечении использовалось внутривенное введение липостабила, гемодеза, реополиглюкина, прием энтеросорбентов,
"разжижителей желчи" (минеральная вода "Ергенинская", фитосборы). В этой группе беременность доносили 4 больных, досрочные роды были у 2-х пациенток, еще у 2-х - досрочное
родоразрешение. В связи с усилением симптомов холестаза в последующем все больные повторно обследовались в клинике, у 2-х проведена с успехом внутривенная озонотерапия (ВОТ), у 4-х проводилась терапия антиоксидантами, тыквеолом, легкими гепатопротекторами
растительного происхождения (гепабене, генатофальк) с положительным эффектом 8.

Приводим клиническое наблюдение. Больная Т., 19 лет, не имея в анамнезе заболеваний гепатобилиарной системы, обратилась по поводу беременности 28 нед в женскую консультацию. Данные обследования были благополучными. В 32 нед появилась слабость, кожный зуд, умеренное снижение гемоглобина. От углубленного обследования пациентка отказалась. Доносила ребенка до положенного срока, после родов состояние резко ухудшилось. Кожный зуд не прекращался, появилась желтуха (уровень билирубина до 188 мкмоль/л с
преобладанием прямого-143мкмоль/л), при осмотре терапевтом обнаружены кожные геморрагии, гепатолиенальный синдром. Больную госпитализировали в инфекционный стационар с подозрением на вирусный гепатит, который по прошествии недели был исключен. Маркеры гепатитов В и С отрицательные, пациентка переведена в Волгоградскую ОКБ N 1 с диагнозом "хронический гепатит". Учитывая выраженные кожные "печеночные знаки", плотную увеличенную печень и селезенку, увеличение ферритина до 1300 нг/мл (более чем в 100 раз) и бета-2-микроглобулина до 37мг/мл, отечно-асцитический синдром, мы заподозрили
гепатит аутоиммунной природы с исходом в цирроз печени (ЦП). Начата интенсивная терапия: гемодез, реополиглюкин, преднизолон до 200 мг в сутки, эссенциале, солкосерил внутривенно, гептрал, трентал, но самочувствие не улучшалось, через 5 дней развился типичный
ДВС-синдром с клиникой некардиогенного отека легких. Больная была переведена в реанимационное отделение, где несмотря на активную терапию - плазмаферез, мегадозы
преднизолона, инфузии свежезамороженной плазмы, контрикала, ИВЛ, через 2 сут наступила смерть. На аутопсии - ЦП со множественными свежими некрозами. Таким образом,
заболевание протекало у больной латентно, на фоне беременности прогрессировало. После родов бурное развитие отечно-асцитического синдрома и печеночной недостаточности привели к летальному исходу. Не последнюю роль в этом сыграло отсутствие целенаправленного обследования и лечения по месту жительства.

Таким образом, обобщая наши наблюдения, можно сделать следующие выводы:

1. В постановке диагноза холестаза беременных методами первостепенного выбора являются ультрасонография и исследование концентрации ЖК в сыворотке крови.

2. Радиоиммунологические исследования степени выраженности холемии и ранних маркеров цитолиза (бета-2-микроглобулин, ферритин) являются высокочувствительными тестами, позволяющими назначить адекватную терапию.

3. Противопоказания к продолжению беременности у больных ХГ и ЦП могут быть абсолютными и относительными а) абсолютные противопоказания: длительный холестаз с геморрагическим синдромом, высокая активность, наличие портальной гипертензии, гиперспленизма, б) при отсутствии декомпенсации у больных ХГ и ЦП вопрос о продолжении беременности надо решать индивидуально с использованием адекватной терапии.

4. Идиопатический холестаз беременных не является противопоказанием к вынашиванию беременности, однако длительная холемия способствует резкому нарушению энергетического обмена в печени, гипоксии, нередко с появлением цитолитического компонента и геморрагического синдрома, что неблагоприятно влияет на беременность, способствует преждевременным родам, развитию ДВС и ухудшает прогноз.

ЛИТЕРАТУРА

1. Буеверов А.О. Адеметионин биологические функции и терапевтические эффекты.// Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - 3. - С. 16-20.

2. Желнова Т.И., Осадченко Е.Ю., Линева О.И. Жировой гепатоз беременных// Pоссийский гастроэнтерол. журнал. - 1998. - 4. - С. 173.

3. Логинов А.С., Ильченко Л.Ю., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю., Решетняк В.И. Применение гептрала в лечении хронических заболеваний печени // Российский гастроэнтерол. журнал. - 1998. - 4. - С. 79-80.

4. Ивашкин В.Т., Ивлев А.С., Плюснин С.В. // Тер. архив. - 1992. - 2. - С. 6 - 9.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. - М. Медицина, 1993. - С. 484-485.

6. Фарбер Н.А., Мартынов К.А., Гуртовой Б.Л. Вирусный гепатит у беременных. - М. Медицина, 1990. - 320 с.

7. Шустова С.Г., Матюшин Б.Н. Особенности состава желчных кислот в сыворотке крови больных циррозом печени// Российский гастроэнтерол. журнал. - 1998. - 4. - С. 86.

8. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению // Практ. врач. - 1998. - 13. - С. 20 - 23.

Резюме

Приведены наблюдения 37 пациенток с холестазом беременных. Показано, что наиболее ценным в диагностике является исследование уровня желчных кислот, р2-микроглобулина, ферритина и ультрасонография. Предложены абсолютные и относительные противопоказания для продолжения беременности у данной группы больных. Доказано, что длительная холемия значительно ухудшает течение заболевания. Вопрос о сохранении беременности в каждом случае должен решаться индивидуально с использованием адекватной терапии.

Summary

Clinical observations in 37 pregnant women with cholestasis are discussed in this paper. Investigations of chole acids, 2-microglobuline, ferritine and ultrasound echography are shown as a most valuable diagnostical tests in this case. Absolute and relative contraevidences for prolongation of pregnancy with cholestasis are proposed. Long-standing cholestasis approved as a very unfavourable factor for life prognosis. Decision about continuation of pregnancy is individual in each case and adequate therapy is required.